Габапентиноиды: фармакокинетика, фармакодинамика и рекомендации для клинической практики (перевод)

Наколеночный перевод новой статьи по габапентиноидам из The British Pain Society

Введение

Габапентиноидные препараты габапентин и прегабалин являются противоэпилептическими препаратами, которые считаются препаратами первой линии для лечения нейропатической боли. Прегабалин также одобрен для лечения генерализованных тревожных расстройств в Великобритании. Механизмы действия до сих пор не ясны, несмотря на их широкое использование. Габапентиноиды имеют схожие механизмы действия, но значительно различаются по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам. В этой статье обсуждаются различия в этих характеристиках. Помимо использования при нейропатической боли, широко распространено использование не по назначению в первичной медико-санитарной помощи, составляющее более половины рецептов в первичной медико-санитарной помощи в Великобритании. Использование не по назначению включает лечение широкого спектра состояний, таких как биполярное расстройство, комплексный региональный болевой синдром, синдром дефицита внимания, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностей, нарушения сна, головные боли, синдром отмены алкоголя, хронические боли в спине, фибромиалгия, висцеральная боль и острая послеоперационная боль. Количество новых рецептов растет и утроилось в Англии с 2007 по 2017 год. Количество рецептов на прегабалин в Англии увеличилось с 2,7 миллиона в 2013 году до 7 миллионов в 2018 году. Точно так же количество рецептов на габапентин увеличилось с 3,5 миллиона до примерно 7 миллионов. . Это увеличение количества выписываемых рецептов не коррелирует с доказательствами эффективности в клинической практике. Эта статья направлена на обсуждение некоторых доказательств эффективности и предлагает стратегии для продвижения надлежащего использования в клинической практике.

Разработка габапентина и прегабалина

Габапентин был впервые концептуализирован в начале 1970-х годов во время попыток открытия лекарств для лечения неврологических расстройств. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) была известна как ключевой тормозящий нейротрансмиттер, ингибирование которого могло вызывать судороги. Липофильные группы были добавлены к углеродному остову для увеличения биодоступности ГАМК, поскольку она не проникает через гематоэнцефалический барьер. Это привело к случайному открытию габапентина как сильнодействующего противосудорожного средства. Создание прегабалина также было случайным. 3-алкил-4-аминомасляные кислоты были проанализированы, чтобы определить их влияние на декарбоксилазу глутаминовой кислоты (GAD), которая необходима для синтеза ГАМК. Было обнаружено, что S-энантиомер 3-изобутил-ГАМК, ныне известный как прегабалин, является эффективным противосудорожным средством. Они не связываются с рецептором ГАМК, несмотря на то, что структурно подобны ГАМК, как видно на Рисунке 1. Эти препараты первоначально продавались как препараты для лечения боли офф-лейбл и в конечном итоге были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения для лечения постгерпетической невралгии.

Фармакокинетика

Габапентиноиды действуют в основном на внутриклеточном участке и требуют активного поглощения. Они подвергаются облегченному транспорту через клеточные мембраны через системные переносчики l-аминокислот (LAT), поскольку оба препарата структурно подобны аминокислоте лейцину. Эффекты хронического (приёма?) габапентина блокируются ингибитором этих переносчиков. Габапентиноиды различаются по своим фармакокинетическим характеристикам (таблица 1).

Всасывание и распределение

Прегабалин быстро и полностью абсорбируется по сравнению с габапентином. Пиковые концентрации в плазме наблюдаются в течение часа по сравнению с 3 часами для габапентина. Пероральная биодоступность прегабалина составляет более 90% по сравнению с 30–60% для габапентина. Эти различия можно объяснить механизмом поглощения. Хотя оба габапентиноида всасываются в тонком кишечнике, прегабалин также всасывается в проксимальном отделе толстой кишки. Абсорбция габапентина зависит исключительно от LAT, которые легко насыщаются, что приводит к дозозависимой фармакокинетике. По мере увеличения дозы габапентина площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) не увеличивается пропорционально. Напротив, прегабалин имеет ненасыщаемую абсорбцию с линейным фармакокинетическим профилем и менее вариабельной биодоступностью, поскольку он может транспортироваться белками в дополнение к LAT. Пища лишь незначительно влияет на скорость и степень абсорбции габапентина, но может существенно задерживать абсорбцию прегабалина, не влияя на биодоступность. Габапентиноиды не связываются с белками плазмы. Они активно транспортируются через гематоэнцефалический барьер с помощью LAT-1. Пиковые уровни спинномозговой жидкости достигаются значительно дольше, чем пиковые уровни в плазме, в среднем 8 часов. Они не влияют на концентрацию спинномозгового нейромедиатора глутамата, норадреналина, вещества P и пептида, связанного с геном кальцитонина. Оба они хорошо растворимы в воде, и кажущийся объем распределения каждого составляет 0,8 и 0,5 л / кг для габапентина и прегабалина соответственно.

Метаболизм и выведение

Они не метаболизируются в печени и не влияют на систему цитохрома P450, основные изоферменты системы цитохрома P450; тем не менее, в клинических случаях описана лекарственная гепатотоксичность. Выведение в основном осуществляется почками и пропорционально клиренсу креатинина. Накопление может вызвать почечную недостаточность, что приведет к побочным эффектам.

Формы выпуска

Габапентин доступен в двух формах с пролонгированным высвобождением в дополнение к немедленному высвобождению: гастроретентивный габапентин (GBP-GR) и гастроретентивное пролекарство габапентин энакарбил, одобренные для лечения постгерпетической невралгии. Габапентин энакарбил лицензирован для лечения синдрома беспокойных ног в США. GBP-GR вводится один раз в день, а габапентин энакарбил вводится в два приема. GBP-GR демонстрирует насыщаемую абсорбцию, аналогичную габапентину с немедленным высвобождением, но этому способствует высокое содержание жиров в пище. Фармакокинетические сравнения показывают, что габапентин энакарбил имеет более высокую биодоступность и требует в три раза более низкой эквивалентной дозы габапентина по сравнению с другими препаратами. Он также обеспечивал устойчивые стабильные уровни габапентина в течение 24 часов по сравнению с препаратами с гастроретенцией и немедленным высвобождением. Оба этих препарата не лицензированы в Великобритании, оба габапентиноида также доступны в жидком виде. Его можно назначать детям и пациентам, которые не могут принимать твердую пищу. Капсулы можно открыть и их содержимое растворить в воде перед введением через зонд для кормления.

Фармакодинамика

Механизмы действия

Габапентин и прегабалин не связываются с рецепторами ГАМК, несмотря на их структурное сходство, но обладают высоким сродством к субъединице α2δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов (VGCC). VGCC состоят из нескольких субъединиц: α1, β, γ и α2δ. Субъединица α1 обеспечивает проникновение кальция, а внеклеточная α2δ связывается с субъединицей γ. Ясно, что субъединицы α2δ-1 участвуют в ноцицепции, поскольку их уровни повышаются после травмы и может потребоваться несколько месяцев для их обратного снижения. У трансгенных мышей, которые экспрессируют повышенные уровни α2δ-1, развивается нейропатическая боль даже при отсутствии повреждения нервов. Часто предполагается, что анальгетический эффект габапентиноидов обусловлен ингибированием кальциевых токов путем связывания с субъединицей α2δ-1, что приводит к ослаблению постсинаптической возбудимости. Однако это предположение неверно, поскольку не было показано, что габапентиноиды ингибируют токи Ca2+. Несмотря на это, они подавляют высвобождение различных нейротрансмиттеров в нейрональных синапсах и эффективны при нейропатической боли. Было предложено несколько механизмов для объяснения механизмов действия (рис. 2):

• Субъединицы α2δ-1 транспортируются к задим рогам спинного мозга от места их производства в телах клеток DRG (спинального ганглия). Повышенные уровни в задних рогах связаны с развитием нейропатической боли. Габапентиноиды подавляют накопление α2δ-1 в пресинаптических окончаниях задних рогов и снижают реакцию на болевые стимулы в моделях на животных.
• α2δ-1 способствует усиленному высвобождению нейромедиаторов при уменьшении притока кальция. Габапентиноиды могут влиять на ноцицепцию, подавляя опосредованное α2δ-1 усиленное высвобождение нейромедиаторов.
• Обезболивающие эффекты опосредуются облегчением нисходящего норадренергического торможения, ингибированием нисходящего serotonergic facilitation и корковыми механизмами, влияющими на лимбическую систему.
• Габапентиноиды блокируют связывание тромбоспондина, полученного из астроцитов, с α2δ-1, что тормозит образование новых возбуждающих синапсов.
• Стимуляция поглощения глутамата возбуждающими переносчиками аминокислот (EAAT).
• Подавление воспалительного ответа.
• Модуляция аффективного компонента боли.

Относительная потентность

Наиболее значительная фармакодинамическая разница между габапентиноидами связана с их потентностью. Есть несколько исследований, сравнивающих их относительную потентность. Бокбрейдер и его коллеги разработали популяционную фармакокинетическую модель и рассчитали значения ЕС50 для прегабалина и габапентина. Значения ЕС50 прегабалина и габапентина были оценены как около 9,77 и 23,9 мг / мл, соответственно, на основании исследований эпилепсии, предполагая, что прегабалин примерно в 2,4 раза более эффективен, чем габапентин. EC50 прегабалина и габапентина при постгерпетической невралгии составляла около 4,21 и 11,7 мг / мл соответственно, что позволяет предположить, что прегабалин в 2,8 раза сильнее. Хотя потентность может быть хорошим показателем терапевтического потенциала, она не всегда может коррелировать с клинической эффективностью. В том же исследовании были обнаружены различия в кривых доза-ответ для обезболивания. Анальгетический ответ на габапентин стабилизировался при дозе 3600 мг / день, но на прегабалин продолжал увеличиваться при достижении 450 мг / день.

Конверсия между габапентином и прегабалином

Существует мало доказательств того, что существует конверсия между габапентином и прегабалином. Производители рекомендуют снижать дозировку препаратов минимум в течение 1 недели. Есть данные в пользу прямого переключения между прегабалином и габапентином, но это выходит за рамки условий лицензии на продукт. На основании фармакокинетических профилей использовали соотношение габапентина к прегабалину примерно 6:1. В этом исследовании сравнивалась переносимость резкого перехода с габапентина на прегабалин с постепенной заменой. Габапентин был отменен прегабалином, начатым в следующей запланированной дозе в группе внезапной конверсии. Другая группа постепенно перешла на переход, снизив дозу габапентина на 50% путем замены 50% желаемой дозы прегабалина в течение 4 дней. Обе схемы хорошо переносились. Используемая доза преобразования: габапентин 3600 мг / день в прегабалин 600 мг / день, габапентин 1800 мг / день в прегабалин 300 мг / день и габапентин 900 мг / день в прегабалин 150 мг / день.

Побочные эффекты

Побочные эффекты часто наблюдаются при приеме габапентиноидов, что приводит к прекращению приема не менее чем 11% пациентов, но серьезные побочные эффекты встречаются редко. Неизвестно, различается ли частота побочных эффектов между двумя габапентиноидами, поскольку прямых сравнений нет. Замена габапентина на прегабалин у лиц, ответивших на габапентин, привела к лучшему обезболиванию и меньшему количеству побочных эффектов. Однако пациенты, не ответившие на габапентин, у которых наблюдались побочные эффекты от габапентина, также испытывали побочные эффекты от прегабалина.

Воздействие на центральную нервную систему

Головокружение (19%), сонливость (14%) и нарушение походки (14%) являются наиболее частыми побочными эффектами. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном влиянии на способность выполнять задачи, требующие концентрации, такие как вождение. Эффекты часто возникают в начале лечения и могут уменьшиться после нескольких недель лечения. Нечеткость зрения наблюдается примерно у 7% пациентов. Другие распространенные побочные эффекты, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС), включают нарушение концентрации, спутанность сознания, потерю памяти, изменение настроения, двигательные расстройства, расстройство сна, нарушение речи и головокружение. Большинство побочных реакций, связанных с вестибулоцеребеллярными / стволовыми структурами головного мозга и высшей функцией коры головного мозга, имеют четкую зависимость доза–ответ с повышенным риском осложнений при более высоких дозах. Однако побочные эффекты, связанные со зрением, такие как амблиопия и помутнение зрения появлялись при более низких дозах прегабалина 300 мг/сут, но диплопия наблюдалась только при дозах 600 мг/сут.

Угнетение дыхания

Габапентиноиды не имеют фармакокинетических взаимодействий, но фармакодинамические взаимодействия могут влиять на побочные эффекты. Было описано угнетение дыхания при использовании в сочетании с опиоидами, что приводило к повышенному риску случайной смертности, связанной с опиоидами. Это вызывает особую озабоченность в связи с увеличением числа одновременных назначений этих препаратов. Обзор большой базы данных первичной медико-санитарной помощи показал, что в 2017 году 21,8% пациентов с новым рецептом на габапентин и 24,1% пациентов с новым рецептом на прегабалин получали сопутствующие рецепты, в основном на опиоиды. В ответ на увеличение количества сообщений о угнетении дыхания Управление по регулированию лекарственных средств и медицинских товаров (MHRA) выпустило предупреждение о безопасности лекарств в отношении редкого риска тяжелого угнетения дыхания с габапентином, с или без сопутствующего употребления опиоидов. Он рекомендовал корректировку дозы пациентам с нарушенной дыхательной функцией, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, одновременным приемом депрессантов ЦНС и пожилым людям, поскольку они могут подвергаться более высокому риску развития тяжелой респираторной депрессии.

Увеличение веса

Увеличение веса является обычным явлением при приеме габапентиноидов и может затронуть до четверти всех пациентов, получавших прегабалин, что приводит к несоблюдению режима лечения и прекращению лечения. Однако степень увеличения веса кажется умеренной. Большинство пациентов, получавших прегабалин в течение 1 года, сохраняли вес в пределах ± 7% от исходного веса. Только один из шести пациентов прибавил в весе ≥7% от исходного уровня примерно через 2–12 месяцев после начала лечения. Увеличение веса связано с дозой и продолжительностью воздействия препарата, но не с индексом массы тела, полом, возрастом и развитием отека.

Желудочно-кишечные эффекты

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как вздутие живота, ненормальный аппетит, запор, сухость во рту и тошнота, являются обычными и зависят от дозы, за исключением запора. Периферический отек может поражать 17% всех пациентов, получавших прегабалин, и, согласно сообщениям, был связан с развитием сердечной недостаточности. Однако крупное когортное исследование не обнаружило повышенного риска сердечной недостаточности при приеме прегабалина по сравнению с габапентином.

Злоупотребление

Растет осведомленность о потенциале злоупотребления габапентиноидами, особенно у лиц, в прошлом злоупотреблявших опиоидами. Сообщалось, что оба габапентиноида стимулируют общительность, вызывают эйфорию, спокойствие, релаксацию и могут усиливать психоактивные эффекты других наркотиков. Потенциал злоупотребления прегабалином выше по сравнению с габапентином из-за его фармакокинетических свойств. Частота злоупотреблений значительно выше в безопасных условиях. Уровень рецептурных назначений в два раза выше, чем в общей популяции, причем 2,8% заключенных назначают эти препараты. К факторам, способствующим злоупотреблению, относятся высокая доля психических расстройств, злоупотребление психоактивными веществами и высокий спрос на продающиеся лекарства. Две трети заключенных получали габапентин или прегабалин в тюрьмах, более половины из которых злоупотребляли психоактивными веществами. В общей сложности 47% заключенных получали сопутствующее заместительное лечение опиоидами. Передозировка только габапентиноидов с меньшей вероятностью вызовет угнетение дыхания, но может быть летальной в сочетании с другими депрессантами ЦНС. В ответ на опасения по поводу лекарственного злоупотребления прегабалин и габапентин были реклассифицированы как вещества класса C в Великобритании с 1 апреля 2019 года.

Синдром отмены

Симптомы отмены являются обычным явлением и появляются в период от 12 часов до 7 дней после прекращения использования, причем в большинстве случаев они возникают между 24 и 48 часами. Более половины пациентов сообщают о возбуждении с замешательством и дезориентацией, о которых сообщают 45% пациентов. Другие симптомы, похожие на абстинентный эффект бензодиазепинов и алкоголя, включают тахикардию, сердцебиение, беспокойство, потоотделение, беспокойство, гипертонию, тремор, желудочно-кишечные симптомы, паранойю, слуховые галлюцинации и суицидальные мысли. Пациенты с сопутствующими психическими заболеваниями и пожилые люди могут подвергаться повышенному риску развития синдрома отмены. Было высказано предположение, что пожилые люди более уязвимы из-за возрастного снижения ГАМК-опосредованного коркового торможения и изменений в экспрессии рецепторов глутамата. Было предложено более медленное снижение дозы, такое как снижение дозы два раза в неделю на 10–25%, чтобы минимизировать риск эффектов отмены.

Токсичность

Токсичность габапентина может возникать у пациентов с хроническим заболеванием почек. Риск токсичности выше у пациентов, находящихся на диализе. Пациенты обращаются с такими симптомами, как усиление седативного эффекта, спутанность сознания, неустойчивая походка, миоклонус, атаксия, эпизодические спазмы ног, астериксис(“хлопающий” тремор) и тремор. Имеются рекомендации по снижению дозы в зависимости от клиренса креатинина. Пациентам, находящимся на гемодиализе, могут потребоваться дополнительные дозы после диализа, поскольку диализ удаляет примерно 35% габапентина и 50–60% прегабалина. Стратегии дозирования основаны на исследованиях фармакокинетики и токсичности, но исследований, подтверждающих их эффективность, недостаточно.

Эффективность при нейропатической боли

Доступно несколько рекомендаций по фармакологическому лечению нейропатической боли, основанных на обзоре рандомизированных контролируемых исследований. Кокрэйновские обзоры доказательств применения габапентиноидов при нейропатической боли были недавно обновлены. Эти обзоры показывают доказательства умеренного качества для прегабалина при постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии и доказательства низкого качества в отношении эффективности при постинсультной боли и после травмы спинного мозга. Прегабалин неэффективен при нейропатической боли, вызванной ВИЧ. Имеются ограниченные доказательства эффективности при нейропатической боли в спине, нейропатической боли при раке и других формах нейропатической боли. Габапентин в определенной степени эффективен при постгерпетической невралгии и диабетической нейропатии, но доказательства в отношении других форм нейропатической боли ограничены. Руководства по клинической практике были опубликованы рядом международных и региональных профессиональных ассоциаций, все из которых рекомендуют габапентиноиды в качестве терапии первой линии. Рекомендации National Institute for Health and Care Excellence (NICE) по лечению нейропатической боли рекомендуют габапентин, прегабалин, амитриптилин или дулоксетин в качестве начального выбора лечения нейропатической боли, за исключением невралгии тройничного нерва. Группа по разработке рекомендаций обнаружила, что габапентин является наиболее экономически эффективным, за ним следует амитриптилин, который имеет сопоставимые затраты на год жизни с поправкой на качество (QALY). Прегабалин и дулоксетин были рекомендованы в качестве начальных вариантов из-за их более широкого спектра лицензий, но не принесли наибольшей выгоды при обычных значениях QALY. Группа рекомендовала рассматривать прегабалин и дулоксетин только в том случае, если габапентин или амитриптилин неэффективны. Несмотря на эти рекомендации, эффекты большинства анальгетиков, включая габапентиноиды, при нейропатической боли являются умеренными, а метаанализ показывает, что только небольшая часть пациентов получает пользу от фармакологической терапии. Общее число больных, которых необходимо лечить (Number Needed to Treat (NNT)), составляет 7,7 (6,5–9,4) для прегабалина и 7,2 (5,9–9,2) для габапентина, но это может достигать при болезненной диабетической нейропатии. Эти ограниченные эффекты можно объяснить умеренной эффективностью лекарств, высоким ответом на плацебо и неоднородностью диагностических критериев. Умеренная эффективность габапентиноидов неудивительна, поскольку повышенные уровни α2δ не являются необходимыми для развития нейропатической боли. Фармакогеномные различия также могут объяснять индивидуальную вариабельность ответов.

Эффективность при не-нейропатической боли

Доказательства использования при не-нейропатической боли и других показаниях не по назначению недостаточны. Несмотря на скудность доказательств, количество рецептов, отпускаемых не по прямому назначению, в первичной медико-санитарной помощи продолжало расти, и в 2017 году на них приходилось 52,0% габапентина и 54,8% рецептов прегабалина с установленными показаниями. Из них на долю нейропатической боли приходилось 80,4% назначений габапентина и 58,3% назначений прегабалина. Вполне вероятно, что агрессивное продвижение со стороны производителей способствовало росту отпускаемых по рецепту лекарств

Хроническая боль в спине

Габапентиноиды продолжают прописывать для лечения боли в спине, несмотря на доказательства их неэффективности и четкие рекомендации NICE. Метаанализ восьми рандомизированных контролируемых исследований не показал значительного уменьшения боли при приеме габапентина по сравнению с плацебо в трех исследованиях. Прегабалин показал худшие результаты, чем другие анальгетики, в трех исследованиях.

Фибромиалгия

Прегабалин часто используется для лечения хронической широко распространенной боли, вызванной таким состоянием как фибромиалгия. Он лицензирован для этого показания FDA в Соединенных Штатах, но не в Великобритании. Однако эффективность прегабалина умеренная. Кокрейновский обзор показал, что он очень эффективен лишь у небольшой части пациентов с умеренной и сильной болью - примерно на 10% больше, чем плацебо. NNT для уменьшения боли на 30–50% у пациентов с умеренной или тяжелой фибромиалгией в течение 12–26 недель составляет 10. Вероятно, что эффективность еще ниже, поскольку эти исследования ограничены их короткой продолжительностью наблюдения до 26 недель. Существует мало доказательств, подтверждающих эффективность габапентина при фибромиалгии.

Послеоперационная боль

Габапентиноиды часто используются в послеоперационном периоде как часть мультимодальной анальгезии для снижения употребления опиоидов, что связано с многочисленными побочными эффектами, такими как тошнота и рвота, седативный эффект и респираторная депрессия. Они включены в пути ускоренного восстановления, особенно для операций по замене тазобедренного и коленного суставов. Однако существуют противоречивые доказательства в пользу их использования. Большинство обзоров демонстрируют снижение потребления опиоидов в послеоперационном периоде, но качество включенных исследований от умеренного до очень низкого. Снижение часто бывает незначительным, разница составляет всего 5 мг морфина за 24 часа. Хотя послеоперационный габапентин не влиял на время исчезновения послеоперационной боли в смешанной когорте хирургических пациентов, это было связано с умеренным увеличением частоты прекращения употребления опиоидов. Это умеренное сокращение употребления опиоидов должно быть сбалансировано повышенным риском побочных эффектов, таких как головокружение и усиление седативного эффекта. Габапентиноиды увеличивают риск респираторной депрессии, вызванной опиоидами. Продолжение хронического приема габапентина в послеоперационном периоде связано с увеличением частоты приема налоксона. Габапентиноиды часто используются в послеоперационном периоде для предотвращения появления хронической послеоперационной боли. Однако доказательства неясны, так как большинство испытаний ограничены недостаточным размером выборки и плохим дизайном. В Кокрейновском обзоре сделан вывод, что габапентиноиды не предотвращают хроническую послеоперационную боль.

Рекомендации для клинического использования

Некоторым пациентам с нейропатической болью может помочь фармакологическое лечение боли. Тем не менее, при согласовании плана лечения важно умерить ожидания, поскольку более половины пациентов, лечившихся от нейропатической боли с помощью габапентиноидов, не получают эффективного обезболивания. Обоснование того, почему предлагаются габапентиноиды, следует обсудить. Клиницисты должны подчеркнуть, что, как и все лекарственные средства для лечения хронической боли, габапентиноиды используются как часть более широкого плана лечения. Цель состоит в том, чтобы уменьшить боль, чтобы пациенты могли работать над функциональным улучшением. Следует обсудить ограниченные доказательства для использования, особенно если они назначаются при не-нейропатической боли. Многие пациенты не знают, что невозможно предсказать, будут ли лекарства вызывать обезболивание и что они могут не получить никакого обезболивания, поэтому существует необходимость в испытании. Пациенты должны быть осведомлены о нефармакологических вариантах, которые могут позволить им эффективно справляться с болью без необходимости в фармакологической терапии. Следует обсудить побочные эффекты наряду с потенциальными преимуществами. Пациентов следует предупредить о риске седативного эффекта и влиянии на выполнение задач, которые требуют от них концентрации. Значительное количество пациентов прекращают терапию из-за увеличения веса. Риск угнетения дыхания следует оценивать при назначении габапентина пациентам с сопутствующими респираторными заболеваниями, неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью и в сочетании с другими респираторными депрессантами, такими как опиоиды. Пожилые пациенты и пациенты, неправильно употребляющие другие лекарства, подвергаются наибольшему риску угнетения дыхания. Клиницисты должны оценить риск неправильного использования, зависимости и отвлечения. Пациенты должны быть осведомлены о важности титрования доз, процесса титрования и необходимости придерживаться стабильного режима в течение нескольких недель, прежде чем оценивать улучшение боли. Пациенты часто не знают, что габапентиноиды нельзя принимать по мере необходимости и что прием дополнительной дозы не приводит к уменьшению боли. Ранний клинический обзор после начала лечения позволит оценить эффективность лечения и побочные эффекты. Каждый обзор должен включать оценку контроля боли, физического и психологического воздействия, побочных эффектов и необходимости продолжения лечения. Прием лекарств следует прекратить, если после испытательного периода нет улучшения или недостаточного уменьшения боли. Было предложено обследовать пациентов не реже одного раза в год для определения эффективности и риска неправильного использования. Было предложено испытание снижения дозы с возможным прекращением приёма после стабильного режима дозирования. Периоперационное применение габапентиноидов для снижения потребления опиоидов должно быть сбалансировано с учетом риска побочных эффектов, таких как головокружение и усиление седативного эффекта, особенно у пожилых людей, которые могут быть более уязвимы для потенциальных побочных эффектов. Их следует использовать как часть индивидуального плана обезболивания с учетом сопутствующих заболеваний и клинической ситуации. Есть данные, что пациенты, перенесшие “преноцицептивные операции”, такие как операции на позвоночнике, которые могут быть связаны с повреждением нервов, могут получить пользу от периоперационного применения. Пациенты с толерантностью к опиоидам могут получить даже самые умеренные анальгетические эффекты.

Вывод

Габапентиноиды могут быть эффективны у некоторых пациентов с нейропатической болью, но более половины пациентов не могут получить полноценное обезболивание. Их эффективность при не-нейропатической боли еще менее впечатляющая. Хотя прегабалин имеет более благоприятную фармакокинетику по сравнению с габапентином, существует мало доказательств, подтверждающих его предпочтительное использование. Любое решение о назначении габапентиноидов должно включать рассмотрение баланса между потенциальной пользой и риском причинения вреда, особенно для уязвимых групп населения, таких как пожилые люди. Регулярная оценка эффективности после испытательного периода является обязательной, и следует прекратить приём препарата если они не обеспечивают эффективного обезболивания.

Ссылки:

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32537149/